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면역 감시에도 불구하고 암: 면역 선택 및 면역 전복

§☏▩▒▥®㏘㏂™ 2021. 4. 12. 18:42

수많은 선천적이고 적응적인 면역 이펙터 세포와 분자들은 암 면역 감시라고 알려진 과정인 암세포의 인식과 파괴에 참여한다. 그러나 암세포는 면역력이 떨어지는 종양세포 변종의 성장(면역 선택)과 면역체계의 전복(면역 전복)을 통해 그러한 면역 감시를 회피한다. 발암 초기에는 종양 발달에 대한 세포 내성 장벽이 활성 항종 양 면역 반응의 자극과 관련이 있는 것처럼 보이는 반면, 과다한 종양 발달은 종양 세포의 면역 특성 변화와 관련이 있는 것으로 보인다. 암에 대한 치료의 영구적인 성공은 항종 양 면역 반응을 다시 확립하기 위해 면역 항원 화학요법을 사용하는 것에 달려 있을 수 있다.

 

6개의 세포내성(세포자율) 현상이 초기 발생을 결정한다는 것은 잘 확립되어 있고 일반적으로 받아들여지고 있다. 암세포는 특징적으로 자체 성장 신호를 제공하고, 성장을 억제하는 신호를 무시하며, 세포사멸을 피하고, 제한 없이 복제하며, 혈관신생을 지속하며, 지하 막과 모세혈관 벽을 통해 조직을 침범한다 또한 최근 Schreiber이 제안한 바와 같이 면역 감시 회피는 암의 7번째 특징일 수 있다. 암세포는 면역 선택(즉, 비면역성 종양 세포 변형, 면역 편집이라고도 하는 프로세스 선택) 또는 면역 전복(즉, 면역 반응의 능동 억제) 에 의해 선천적이고 적응적인 면역 반응(암 면역 감시)을 회피한다.

암 면역 감시의 중요성은 여전히 논란이 되고 있는데, 특히 비면역학자들과 특히 세포내성 용어로 생각하는 종양학자들 사이에서 더욱 논란이 되고 있다. 최근 몇 년간 면역 관찰이 암 발생과 항암치료에 근본적인 역할을 한다는 증거가 축적되고 있지만, 이러한 연구결과는 다단계 발암 이론 수용에 거의 영향을 미치지 않았고, 항암요법을 임상에서 구상하고 적용하는 방식에도 영향을 미치지 못했다. 이 리뷰는 암이 발병하기 위해 전복될 필요가 있는 세포 외전 성(면역 매개)과 종양 억제 세포 내부 메커니즘 사이의 수많은 연관성을 설명하는 최근의 연구를 요약한다. 우리는 또한 암의 7번째 특징(즉, 면역 감시 회피)이 암세포의 확립된 6가지 세포 내적 특성과 기계적으로 연결된다는 것을 제안한다.

 

암 면역 감시의 개념은 면역체계가 암의 전구체를 인식할 수 있고 대부분의 경우 임상적으로 명백해지기 전에 이러한 전구체를 파괴할 수 있다고 예측한다(그림 2). 선천적 또는 적응적 면역체계의 필수 구성요소가 부족한 생쥐가 자발적 또는 화학적으로 유도된 종양의 발육에 더 취약하다는 것은 잘 알려져 있다. 재조합 활성화 유전자 2(RAG2)가 없는 동물, T 세포, B 세포, 자연 킬러 T(NKT) 세포, T 세포 수용체(TCR)의 β-체인, T 세포, TCR, TCR, TCR 등의 성분이 부족한 동물의 경우이다. 및 δ t T 세포; 결합 유전자 세그먼트 J28281의 부족, V1414–J28281-포함 TCR, 인터페론-α (IFNn) 수용체 1 (참조 5); 전사 인자(STAT1)를 나타내는 불변 NKT 세포의 수를 감소시킨다.

 

이러한 유전 실험은 항체가 자연 킬러(NK) 세포와 NKT 세포를 고갈시키거나 TRAIL6 또는 활성화 수용체 NKG2D 7을 중화시키는 데 사용되는 연구에 의해 뒷받침된다. 대조적으로, NK 세포와 불변 NKT 세포의 수를 증가시키기 위해 고안된 면역 자극 치료는 마우스 모델 8에서 악성 질병의 발생을 감소시킬 수 있다. 또한, imatinib mesylate(Glevec 또는 Glivec; Novartis)와 인터류킨-2(IL-2)로 구성된 새로운 면역 자극 치료제는 항종 면역 반응을 자극한다. 특히, 이 치료법은 IFN 킬러 DCK(Dendritic cell)의 새로운 서브셋의 확장을 유도한다. 요약하면, 현재의 과학 문헌에서 암 면역 감시와 관련된 여러 세포 유형과 다양한 이펙터 분자를 식별할 수 있다.

면역 관찰이 종양을 억제하는 데 중요한 역할을 한다면, 악성 전이나 초기 암 병변이 있는 환자들은 활발한 면역 반응을 보일 것으로 예상된다. 실제로, 이것이 사실일 수도 있다는 것을 보여주는 몇 가지 증거들이 있다. 예를 들어, 전 악성인 단경 감마증 환자는 자가 전 악성 B 세포에 강력한 T 세포 반응을 보이는 반면, 악성 10인 다발성 골수종 환자에서는 그러한 반응을 찾을 수 없다. 또한, 작동 가능한 유방암 환자의 골수에는 유방암 관련 단백질 뮤신-1(MUC1)과 ERBB2(일명 HER2 및 NEW)에서 파생된 펩타이드에 특화된 CD8+T 세포가 들어 있으며, 이러한 T 세포는 면역결핍성 비비 종양에 이식된 자생적 인간 종양의 퇴행을 중재할 수 있다. 당뇨병에 걸린 생쥐 11마리 췌장암 환자에게도 유사한 결과가 보고되었다; 이 환자들은 대상 동물에게 옮겨졌을 때 종양 이식을 거부할 수 있는 골수 세포를 가지고 있다.

이러한 사례와 나중에 논의된 다른 사례들은 종양이 적어도 일시적인 면역 반응을 유도하지만, 암은 여전히 발병할 수 있다는 것을 나타낸다. 이러한 세포 면역 반응은 면역 반응을 회피하는 종양 세포가 선택되거나(면역 선택으로 알려져 있음) 종양-항원 별 면역 내성이 유도되기 때문에 암의 발달을 막기에는 너무 비효율적일 수 있다. 그럼에도 불구하고, 종양별 항체 반응(항체 서명이라고도 함)은 14단계 초기에 전립선암과 같은 암을 발견하는 데 사용될 수 있다. 또한 사이클린 B1(Ref. 15) 또는 종양 억제제 단백질 p53(Ref. 16)에 특정된 항체는 암을 조기에 발견하는 데 유용할 수 있다. 현재, 혈청 사이클린-B1 및 MUC1 특정 항체는 예후 생체 표시기 17의 가능성을 평가하고 있다.

수많은 암에서, 종양에 침투하는 T 림프구의 존재는 유용한 예후 마커이다. 이것은 특히 흑색종, 난소암, 대장암 18에 적용된다. 대장암 환자의 경우, 이펙터 T 도우미 1(TH1) 세포(CD8β, 그랜 자임 B, 그래뉴린, T-bet, IFNβ, IFN-조절 인자 1)와 이펙터 메모리 T 세포가 발현하는 mRNA 인코딩 분자의 존재는 전이 침투를 줄이고 환자의 생존을 증가시키는 상관관계가 있다. 대조적으로, 신세포암 환자의 경우, IL-4 수용체 신호 전달을 증가시키고 TH2 세포 반응에 치우치는 IL-4 수용체 내 다형성의 존재는 환자 20의 역 예후를 나타내는 독립적인 지표이다. 난소암이나 흑색종 환자의 경우 CD4+CD25+ 조절 T(TREG) 세포가 종양에 존재한다는 것은 환자 생존율 21,22 감소의 예측 변수다. 이에 따라 신세포암 종이나 흑색종에서 회복된 TIL 모집단의 TREG 세포가 체외로 고갈되면 NK세포 23에 의한 종양세포의 투석이 증가한다. 마찬가지로, 전립선암세포에 대한 TIL의 반응은 종양 세포에서 생성되는 두 가지 면역억제 효소인 아르기나아제-1과 질소산화물 합성효소 2(NOS2; inNOS) 24를 억제함으로써 생체 외부를 회복시킬 수 있다. 이러한 발견은 인간의 종양이 TIL에 의해 침투하는 경우가 많지만, 이러한 T 세포의 반종 양 활동은 억제되는 것으로 보인다는 것을 나타낸다.